翼手との戦いや小夜の出生の謎を追いながら、世界各国をまわって行くストーリーとなっている。大きく分け「沖縄」編（1話 - 7話、14、15話）、「ベトナム」編（8話 - 13話）、「ロシア」編（16話 - 19話）、「フランス」編（20話 - 32話）、「イギリス」編（33話 - 40話）、「アメリカ」編（41話 - 最終話）となっている。
さらに2部構成となっており、小夜とハジの沖縄での出会いから赤い盾崩壊までを描いた第1部、そしてその1年後の戦いを描いた第2部に分けられる。人間の血液を栄養源にする翼手、長い眠りに就く翼手の女王、日光を浴びられないシフなど、吸血鬼をモチーフにした部分が幾つか見受けられる。
また、主人公の住む沖縄の米軍基地問題やそれに伴う日米地位協定、アメリカの軍産複合体などの抱える問題についても物語の中で採り上げている。
本作については当初、スタッフの間では第1作『BLOOD THE LAST VAMPIRE』から絵柄や世界観を変えることに対する不安もあったという[2]。しかし放送が開始されると、第1作の支持層が男性中心であったのに対して本作では女性層からの大きな反響があり、商業的には成功を収めた作品となった

あらすじ
沖縄県沖縄市コザに住む音無小夜は、運動好きで食いしん坊なごく普通の女子高校生。1年前以前の記憶を持たない他は、血の繋がらない家族である養父の宮城ジョージとカイ・リク兄弟、そして親友の金城香里らに囲まれて幸せな日々を過ごしていた。
忘れ物を取りに入った夜の学校で、小夜は突如現われた得体の知れない化け物に襲われる。辛くもハジと名乗る美貌の青年に助けられた小夜。そんな小夜にハジは血まみれの腕を差し出し、ただ一言つぶやく。「小夜、戦って」と。ハジに口移しで彼の血を飲まされた小夜は、その瞬間別人に一変する。自らの血に彩られた異形の刀を手にし、たちまち翼手を切り伏せた小夜だったが、真っ赤な炎に照らし出され逃げまどう人々や、化け物を容赦なく切り捨てる自らの姿に恐怖する。こうして小夜の平穏な日常は、生き血を喰らう獣・翼手に遭遇した事で無惨な終わりを告げる。